Valdoxan kan inte gå ner i vikt

Valdoxan är avsett för behandling från egentliga depressionsepisoder hos vuxna.

Överkänslighet mot den aktiva substansen alternativt mot något hjälpämne liksom anges inom segment Innehåll.

Nedsatt leverfunktion (d.v.s.

cirros alternativt energisk leversjukdom) alternativt förhöjning från transaminasnivåerna mot mer än 3 gånger övre gränsen för normalvärdet (se segment Dosering samt Varningar samt försiktighet).

Samtidig användning från ett potent CYP1A2-hämmare (t.ex. fluvoxamin, ciprofloxacin) (se segment Interaktioner).

Dosering

Rekommenderad dos är ett 25 mg-tablett dagligen peroralt före sänggåendet.

Om ingen förbättring från symptomen skett efter två veckors behandling kunna dosen ökas mot 50 mg ett gång dagligen, d.v.s. två 25 mg-tabletter tagna samtidigt före sänggåendet.

Beslut ifall dosökning skall avvägas mot ett högre fara för förhöjning från transaminaser.

Dosökning mot 50 mg skall göras utifrån ett nytta/risk-bedömning hos den enskilda patienten samt tillsammans med exakt monitorering från leverfunktionen.

Leverfunktionstester skall utföras hos varenda patienter före behandlingen påbörjas. Behandling skall ej påbörjas angående transaminasnivåerna överstiger 3 gånger övre gränsen för normalvärdet (se segment Kontraindikationer samt Varningar samt försiktighet).

Under behandlingen skall transaminasnivåerna övervakas periodvis efter cirka tre veckor, sex veckor (slutet på akutfasen), tolv veckor samt talet 24 veckor (slutet på underhållsfasen) samt därefter när detta är kliniskt indicerat (se även del Varningar samt försiktighet). Behandlingen skall avbrytas angående transaminasnivåerna överstiger 3 gånger övre gränsen för normalvärdet (se del Kontraindikationer samt Varningar samt försiktighet).

När dosen ökas skall leverfunktionstester på nytt utföras tillsammans identisk frekvens liksom när behandlingen påbörjades.

Behandlingslängd

Patienter tillsammans nedstämdhet skall behandlas beneath ett tillräckligt lång period, åtminstone 6 månader, för för att säkerställa för att dem är fria från symptom.

Byte från antidepressiva läkemedel från SSRI/SNRI-typ mot agomelatin

Patienterna förmå uppleva utsättningssymtom efter utsättning från antidepressiva läkemedel från SSRI/SNRI-typ.

För instruktioner angående hur behandlingen bör sättas ut för för att undvika detta hänvisas mot produktresumén för detta aktuella SSRI/SNRI-läkemedlet.

Agomelatin kunna sättas in omedelbart medan dosen för SSRI/SNRI-läkemedlet trappas ned (se segment Farmakodynamik).

Utsättning från behandling

Ingen nedtrappning från dosen är nödvändig nära utsättning från behandling.

Särskilda populationer

Äldre

Säkerhet samt inverkan för agomelatin (25–50 mg /dag) besitter fastställts hos äldre depressionspatienter (< 75 år).

ingen utfall äger dokumenterats hos patienter ≥75 år. Agomelatin skall därför ej användas mot patienter inom denna åldersgrupp (se del Varningar samt försiktighet samt Farmakodynamik). ingen åldersrelaterad dosjustering krävs (se segment Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen betydelsefull modifiering från agomelatins farmakokinetiska parametrar äger observerats hos patienter tillsammans med kraftig njurfunktionsnedsättning.

Endast begränsade uppgifter finns dock tillgängliga från användning från agomelatin hos patienter tillsammans egentliga depressionsepisoder samt kraftigt alternativt måttligt reducerad njurfunktion. Därför skall försiktighet iakttas nära förskrivning från agomelatin mot dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

Agomelatin är kontraindicerat mot patienter tillsammans reducerad leverfunktion (se segment Kontraindikationer, Varningar samt försiktighet samt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Barn från födseln mot < 7 år

Det finns ingen betydelsefull användning från agomelatin för unge från födseln mot < 7 år för behandling från egentliga depressionsepisoder.

Inga uppgifter finns tillgängliga.

Barn samt ungdomar från 7 mot 17 år

Säkerhet samt utfall för agomelatin för ungar samt ungdomar från 7 mot 17 år för behandling från egentliga depressionsepisoder äger ännu ej fastställts. dem uppgifter vilket för närvarande finns tillgängliga redovisas inom avsnitt Varningar samt försiktighet, Biverkningar, Farmakodynamik samt Farmakokinetik dock ingen doseringsrekommendation kunna ges.

Administreringssätt

För oral användning.

Valdoxan filmdragerade tabletter kunna tas tillsammans alternativt utan föda.

Övervakning från leverfunktion

Fall från leverskador, inklusive leversvikt (hos patienter tillsammans leverrelaterade riskfaktorer rapporterades en fåtal exceptionella fall tillsammans fatal utgång alternativt levertransplantation), förhöjda leverenzymnivåer såsom är mer än 10 gånger högre än övre gränsen för normalvärdet, hepatit samt gulsot äger rapporterats hos patienter vilket behandlats tillsammans med agomelatin efter marknadsintroduktion (se segment Biverkningar).

dem flesta inträffade beneath dem första behandlingsmånaderna. Leverskadorna är övervägande hepatocellulära samt dem förhöjda serumtransaminaserna återgår vanligtvis mot normala nivåer nära utsättning från agomelatin.

Försiktighet skall iakttas före behandlingen påbörjas samt exakt övervakning skall ske beneath kurera behandlingsperioden hos varenda patienter, särskilt nära förekomst från riskfaktorer för leverskada alternativt nära samtidig behandling tillsammans med läkemedel vilket är förknippade tillsammans fara för leverskada.

Före behandlingen påbörjas

Behandling tillsammans med Valdoxan skall endast förskrivas efter exakt bedömning från nytta samt fara hos patienter tillsammans med riskfaktorer för leverskada, t.ex.:

- obesitas/övervikt/icke-alkoholrelaterad fettlever, diabetes,

- alkoholberoende och/eller konsumtion från väsentliga alkoholmängder

och hos patienter likt samtidigt behandlas tillsammans läkemedel vilket är förknippade tillsammans fara för leverskada.

Leverfunktionstester skall utföras hos samtliga patienter före behandlingen påbörjas samt behandling skall ej påbörjas hos patienter hos vilka utgångsvärdena för ALAT och/eller ASAT överstiger 3 gånger övre gränsen för normalvärdet (se segment Kontraindikationer).

Försiktighet skall iakttas när Valdoxan ges mot patienter tillsammans med förhöjda transaminasnivåer före behandling (> övre gränsen för normalvärdet samt ≤ 3 gånger övre gränsen för normalvärdet).

Under behandlingsperioden

Behandling tillsammans med Valdoxan skall avbrytas omedelbart om:

• patienten utvecklar symtom alternativt indikator på potentiell leverskada (såsom mörk urin, ljus avföring, citrongul hud/gula ögon, smärta inom den övre, högra delen från buken, kvarstående färsk samt oförklarlig trötthet).

• serumtransaminasnivåerna stiger mot mer än 3 gånger övre gränsen för normalvärdet.

Efter utsättning från behandling tillsammans Valdoxan skall leverfunktionen testas på nytt tills serumtransaminasnivåerna normaliserats.

Pediatrisk population

Valdoxan rekommenderas ej för behandling från depressioner hos patienter beneath 18 år eftersom säkerhet samt resultat för agomelatin ej besitter fastställts.

inom kliniska studier bland små människor samt ungdomar behandlade tillsammans andra antidepressiva medel observerades oftare suicidrelaterade beteenden (suicidförsök samt suicidtankar), samt fientlighet (övervägande aggression, oppositionellt beteende samt vrede) jämfört tillsammans dem vilket behandlades tillsammans med placebo.

Antalet rapporterade självmordsrelaterade händelser inom samband tillsammans agomelatin fanns för lågt för för att behärska göra någon meningsfull jämförelse mellan agomelatin samt placebo.

Poolade information från kliniska prövningar från 25 mg agomelatin besitter demonstrerat för att självmordsrelaterade händelser inträffat tillsammans högre frekvens hos ungdomar (3,1 %) jämfört tillsammans med vuxna (1,2 %). titta avsnittet ifall självmord/självmordstankar nedan samt avsnitt Biverkningar.

I poolade uppgifter från kliniska prövningar rapporterades leverbiverkningar oftare från ungdomar (6,3 %) jämfört tillsammans med vuxna (1,7 %).

Det finns begränsade säkerhetsdata från användning beneath lång period.

Detta innefattar långtidserfarenhet vad gäller tillväxt, pubertetsutveckling (se avsnitt Farmakodynamik) samt kognitiv funktion.

Äldre

Ingen resultat från agomelatin äger dokumenteras hos patienter ≥ 75 år samt agomelatin bör därför ej användas mot patienter inom denna åldersgrupp (se även del Dosering samt Farmakodynamik).

Användning mot äldre tillsammans demens

Valdoxan skall ej användas för behandling från egentliga depressionsepisoder hos äldre patienter tillsammans med demens eftersom säkerhet samt utfall från Valdoxan ej besitter fastställts hos dessa patienter.

Bipolär sjukdom/mani/hypomani

Valdoxan skall användas tillsammans försiktighet hos patienter såsom tidigare haft bipolär sjukdom, besatthet alternativt hypomani samt skall utsättas ifall ett patient utvecklar galen symptom (se del Biverkningar).

Suicid/suicidtankar

Depression är associerat tillsammans med enstaka ökad fara för suicidtankar, självskador samt suicid.

Denna fara kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. eftersom förbättring förmå utebli beneath dem första behandlingsveckorna, alternativt uppträder ännu senare, bör patienten följas exakt mot dess förbättring sker. detta är ett generell klinisk kunskap för att suicidrisken kunna öka beneath dem tidiga förbättringsfaserna.

Det är känt för att patienter vilket tidigare uppvisat suicidalitet alternativt patienter tillsammans påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas besitter enstaka ökad fara för suicidtankar alternativt suicidförsök samt bör observeras noga beneath behandlingen.

ett meta-analys baserad på placebo-kontrollerade kliniska studier från antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter tillsammans med psykiatriska sjukdomar påvisade enstaka ökad fara för suicidalt beteende beneath behandling tillsammans antidepressiva läkemedel jämfört tillsammans med placebo hos patienter yngre än 25 år.

Patienter vilket behandlas tillsammans med antidepressiva läkemedel, samt speciellt sådana vilket äger ett hög fara för suicidalt beteende, skall följas noga inom dem tidiga faserna från behandlingen samt nära dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas för att artikel observanta på indikator mot klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar alternativt andra beteendeförändringar samt för att omgående kontakta läkare ifall sådana indikator uppkommer.

Kombination tillsammans med CYP1A2-hämmare (se segment Kontraindikationer samt Interaktioner)

Försiktighet skall iakttas nära förskrivning från Valdoxan tillsammans måttliga CYP1A2-hämmare (t.ex.

läkemedel, enoxacin) vilka förmå leda till inom enstaka ökad exponering från agomelatin.

Laktosintolerans

Valdoxan innehåller laktos. Patienter tillsammans sällsynta ärftliga tillstånd från galaktosintolerans, total laktasbrist alternativt glukosgalaktosmalabsorption bör ej använda detta läkemedel.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per medicindos, d.v.s.

är näst intill “natriumfritt”.

Potentiella interaktioner liksom påverkar agomelatin

Agomelatin metaboliseras huvudsakligen via P4501A2 (CYP1A2) (90 %) samt via CYP2C9/19 (10 %). Läkemedel likt interagerar tillsammans dessa isoenzymer förmå öka alternativt minska biotillgängligheten från agomelatin.

Fluvoxamin, ett potent CYP1A2- samt måttlig CYP2C9-hämmare, hämmar märkbart metabolismen från agomelatin, vilket resulterar inom ett 60-faldig (område 12-412) ökning från agomelatinexponeringen.

Samtidig administrering från Valdoxan samt potenta CYP1A2-hämmare (t.ex.

fluvoxamin samt ciprofloxacin) är därför kontraindicerat.

Kombination från agomelatin tillsammans med östrogener (måttliga CYP1A2-hämmare) resulterar inom ett flerfaldig ökad exponering från agomelatin. Trots avsaknad från bestämd säkerhetssignal hos dem 800 patienter liksom behandlades inom kombination tillsammans med östrogener, skall försiktighet iakttas nära förskrivning från agomelatin tillsammans andra måttliga CYP1A2-hämmare (t.ex.

läkemedel, enoxacin) tills dess för att mer upplevelse erhållits (se del Varningar samt försiktighet).

Rifampicin, ett inducerare från samtliga dem tre cytokromer såsom är involverade inom metabolismen från agomelatin, förmå minska biotillgängligheten från agomelatin.

Rökning inducerar CYP1A2 samt besitter demonstrerat sig minska biotillgängligheten från agomelatin, särskilt hos storrökare (≥15 cigaretter/dag) (se segment Farmakokinetik).

Potential för agomelatin för att påverka andra läkemedel

Agomelatin inducerar ej CYP450 isoenzymer in vivo.

Agomelatin hämmar varken CYP1A2 in vivoeller dem andra CYP450 in vitro. Agomelatin förändrar därför ej exponeringen för läkemedel vilket metaboliseras via CYP450.

Andra läkemedel

I kliniska fas inom studier fanns inga indikator på farmakokinetisk alternativt farmakodynamiskinteraktion tillsammans dem läkemedel liksom kunde förskrivas samtidigt tillsammans Valdoxan hos målgruppen: benzodiazepiner, litium, paroxetin, flukonazol samt teofyllin.

Alkohol

Kombinationen från agomelatin samt alkohol är ej lämplig.

Elektrokonvulsiv behandling (ECT)

Erfarenhet saknas från samtidig användning från agomelatin samt ECT.

Djurstudier äger ej demonstrerat prokonvulsiva attribut (se segment Prekliniska uppgifter). Kliniska konsekvenser från ECT vilket utförs samtidigt tillsammans agomelatinbehandling anses därför osannolikt.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier besitter endast utförts på vuxna.

Graviditet

Det finns inga alternativt begränsad mängd information (mindre än 300 graviditeter) från användning från agomelatin inom gravida kvinnor.

Djurstudier tyder ej på direkta alternativt indirekta skadliga effekter vilket gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning alternativt tillväxt efter födsel (se segment Prekliniska uppgifter). likt enstaka försiktighetsåtgärd bör man undvika användning från Valdoxan beneath graviditet.

Det är okänt ifall agomelatin/metaboliter utsöndras inom bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata besitter demonstrerat för att agomelatin/metaboliter utsöndras inom mjölk (se del Prekliniska uppgifter).

ett fara för detta nyfödda barnet/spädbarnet förmå ej uteslutas. en beslut måste saknas ifall man bör avbryta amningen alternativt avbryta/avstå från behandling tillsammans Valdoxan efter för att man tagit hänsyn mot fördelen tillsammans med amning för barnet samt fördelen tillsammans med behandling för kvinnan.

Reproduktionsstudier på råtta samt djur visade ingen resultat från agomelatin på fertilitet (se del Prekliniska uppgifter).

Agomelatin besitter mindre utfall på förmågan för att framföra fordon samt använda maskiner. eftersom yrsel samt sömnighet är vanliga biverkningar skall patienterna varnas för effekter på förmågan för att framföra fordon samt använda maskiner.

Sammanfattning från säkerhetsprofilen

Biverkningarna plats vanligtvis milda mot måttliga samt uppträdde inom dem första två veckorna från behandlingen.

dem vanligaste biverkningarna plats huvudvärk, illamående samt yrsel.

Dessa biverkningar plats vanligen övergående samt resulterade allmänt ej inom upphörande från behandlingen.

Tabell över biverkningar

Tabellen nedan listar dem biverkningar såsom upptäckts inom placebokontrollerade studier på vuxna samt aktivt kontrollerade kliniska studier på vuxna.

Biverkningar är noterade nedan i enlighet med följande indelning: många vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); många sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan ej beräknas från tillgängliga data).

Frekvenserna besitter ej korrigerats för placebo.

*Frekvensen är beräknat från spontanrapportering från reaktioner inom kliniska prövningar

(1) Hos patienter tillsammans leverrelaterade riskfaktorer rapporterades en fåtal exceptionella fall tillsammans med fatal utgång alternativt levertransplantation

Pediatrisk population

Sammanlagt 80 barn från 7 år dock yngre än 12 år samt 319 unga patienter inom åldrarna 12 mot 17 år, tillsammans med måttlig mot seriös egentlig nedstämdhet behandlades tillsammans agomelatin inom ett dubbelblind lärande tillsammans med energisk övervakning (fluoxetin) samt placebo.

Säkerhetsprofilen för 25 mg agomelatin mot ungdomar inom den pivotala studien (i den dubbelblint kontrollerade delen) plats inom allmänhet likvärdig tillsammans med vad liksom konstaterats för vuxna, tillsammans undantag för illamående vilket förekom tillsammans högre frekvens hos ungdomar (13,3 %) än hos vuxna (6,3%).

Poolade information från kliniska prövningar från agomelatin besitter demonstrerat för att negativa händelser samt allvarliga negativa händelser (oavsett orsak) rapporterats tillsammans högre frekvens hos ungdomar än hos vuxna (67,2 % respektive 60,4 % från dem patienter såsom rapporterat minimalt enstaka negativ händelse samt 10,4 % respektive 3,5 % från dem patienter såsom rapporterat minimalt enstaka seriös negativ händelse).

Leverrelaterade negativa händelser rapporterades från 6,3 % från ungdomarna jämfört tillsammans 1,7 % från dem vuxna.

Självmordsrelaterade händelser (exempelvis självmordsbeteende, självmordstankar, självmordsförsök samt självskadebeteende) förekom tillsammans med högre frekvens hos ungdomar (3,1 %; 10 händelser rapporterade hos 6 patienter) jämfört tillsammans vuxna (1,2 %; 66 händelser rapporterade hos 65 patienter) (se avsnitt Varningar samt försiktighet).

Det finns begränsade långsiktiga säkerhetsdata för 25 mg agomelatin mot ungdomar.

Detta innefattar långtidserfarenhet vilket gäller tillväxt, pubertetsutveckling (se avsnitt Farmakodynamik) samt kognitiv funktion.

Rapportering från misstänkta biverkningar

detta är viktigt för att meddela misstänkta biverkningar efter för att läkemedlet godkänts.

detta gör detta möjligt för att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- samt sjukvårdspersonal uppmanas för att meddela varenda misstänkt biverkning mot Läkemedelsverket, dock samtliga kunna meddela misstänkta biverkningar mot Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se.

Postadress

Läkemedelsverket
låda 26
751 03 Uppsala

Symtom

Erfarenhet från överdosering från agomelatin är begränsad. upplevelse från agomelatin nära överdosering besitter antytt för att, epigastralgi, somnolens, trötthet, intensiv oro eller upprördhet, bekymmer, spänning, yrsel, cyanos samt diffust obehag äger rapporterats.

ett individ vilket förtärt 2450 mg agomelatin tillfrisknade spontant utan kardiovaskulära samt biologiska avvikelser.

Behandling

Det finns ingen känd bestämd antidot för agomelatin. Hantering från överdosering bör bestå från behandling från kliniska symtom samt rutinövervakning. Medicinsk uppföljning tillsammans specialistkompetens rekommenderas.

Verkningsmekanism

Agomelatin är enstaka melatonerg agonist (MT₁- samt MT₂-receptorer) samt 5-HT_2C-antagonist.

Bindningsstudier visar för att agomelatin ej äger någon påverkan på monoaminupptag samt ingen affinitet för α-, β-adrenerga, histaminerga, kolinerga, dopaminerga alternativt benzodiazepin-receptorer.

Agomelatin resynkroniserar dygnsrytmen inom djurmodeller för rubbad dygnsrytm. Agomelatin ökar noradrenalin- samt dopaminfrisättning särskilt inom frontala cortex samt äger ingen påverkan på extracellulära nivåer från serotonin.

Farmakodynamisk effekt

Agomelatin äger demonstrerat enstaka antidepressivliknande inverkan inom djurmodeller för nedstämdhet (inlärt hjälplöshetstest, hopplöshetstest, kronisk mild stress) samt inom modeller tillsammans desynkronisering från dygnsrytmen samt inom modeller relaterande mot stress samt ångest.

Agomelatin besitter positiva attribut på fasskiftningar hos människa; detta inducerar fasförbättring från sömn, nedgång inom kroppstemperatur samt melatoninpåslag.

Klinisk resultat samt säkerhet hos vuxna

Effekt samt säkerhet från agomelatin nära egentliga depressionsepisoder äger studerats inom en kliniskt schema tillsammans med 7900 patienter behandlades tillsammans med agomelatin.

Tio placebokontrollerade studier besitter genomförts för för att undersöka den kortsiktiga effekten från agomelatin nära egentlig depressionssjukdom hos vuxna tillsammans fast dos och/eller upptitrering.

nära behandlingens slut (efter 6 alternativt 8 veckor) visades signifikant resultat från 25-50 mg agomelatin inom 6 från dem tio dubbelblinda placebokontrollerade korttidsstudierna. Primär ändpunkt fanns förändring från HAMD-17-poäng från baslinjen. Agomelatin kunde ej skiljas från placebo inom två studier där den aktiva kontrollen, paroxetin alternativt fluoxetin, fanns signifikant bättre än placebo.

Agomelatin jämfördes ej direkt tillsammans paroxetin samt fluoxetin eftersom dessa komparatorer lagts mot för för att säkerställa studiens analyskänslighet. inom två andra studier kunde inga slutsatser dras p.g.a. för att vare sig agomelatin alternativt dem aktiva kontrollerna, paroxetin alternativt fluoxetin gick för att skilja från placebo.

inom dessa studier fanns detta emellertid ej tillåtet för att öka startdosen från varken agomelatin, paroxetin alternativt fluoxetin även angående svaret ej fanns tillräckligt.

Effekt kunde också observeras hos patienter tillsammans svårare nedstämdhet (baslinje HAM-D ≥25) inom varenda positiva placebokontrollerade studier.

Responsfrekvensen fanns statistiskt signifikant högre för agomelatin jämfört tillsammans placebo.

Överlägsenhet (2 studier) alternativt icke-underlägsenhet (4 studier) besitter visats inom sex från sju effektstudier inom heterogena populationer från deprimerade vuxna patienter jämfört tillsammans SSRI/SNRI (sertralin, escitalopram, fluoxetin, venlafaxin alternativt duloxetin).

Den antidepressiva effekten utvärderades på HAMD-17-skalan antingen likt primär alternativt sekundär ändpunkt.

Upprätthållande från den antidepressiva effekten visades inom ett återfallspreventionsstudie. Patienter likt svarat på enstaka 8/10-veckors akut öppen behandling tillsammans 25-50 mg agomelatin ett gång dagligen randomiserades mot antingen agomelatin 25-50 mg enstaka gång dagligen alternativt placebo inom ytterligare 6 månader.

enstaka statistiskt signifikant (p=0,0001) fördel för 25-50 mg agomelatin enstaka gång dagligen jämfört tillsammans placebo visades inom detta primära effektmåttet, prevention från återfall inom nedstämdhet, mätt såsom tidsperiod mot återfall. Incidensen för återfall beneath den 6 månader långa dubbelblinda uppföljningsperioden plats 22 % för agomelatin samt 47 % för placebo.

Agomelatin förändrar ej vakenhet beneath dagtid alternativt minnet hos friska frivilliga.

Hos deprimerade patienter ökade ortosömnen nära behandling tillsammans 25 mg agomelatin utan modifiering från mängden REM-sömn (Rapid Eye Movement) alternativt REM-latensen. Agomelatin 25 mg inducerade också ett förbättrad tidsperiod mot insomning samt lägsta hjärtfrekvens. Från första behandlingsveckan förbättrades insomningstiden samt sömnkvaliteten signifikant utan någon fumlighet dagtid i enlighet med patienternas bedömning.

Hos remitterade nedstämmande patienter visade ett bestämd jämförande sexuell dysfunktionsstudie ett numerisk trend (ej statistiskt signifikant) mot mindre framträdande sexuell dysfunktion för agomelatin än för venlafaxin, mätt såsom sexualdrift alternativt orgasmpoäng inom ett ”Sex Effects” skal (SEXFX).

nära samlad bedömning från studier tillsammans användning från ”Arizona sexuell Experience” skal (ASEX), visades för att agomelatin ej är associerat tillsammans sexuell dysfunktion. Hos friska frivilliga bevarades sexuell funktion tillsammans agomelatin jämfört tillsammans med paroxetin.

Agomelatin ägde neutral konsekvens på hjärtfrekvens samt blodtryck inom kliniska studier.

I enstaka undersökning designad för för att utvärdera utsättningssymtom tillsammans checklistan ”Discontinuation framträdande Signs and Symptoms” (DESS) hos patienter tillsammans remitterad nedstämdhet, inducerade agomelatin inget utsättningssyndrom efter abrupt avbrott inom behandlingen.

Agomelatin äger ingen missbrukspotential inom mätt inom studier på friska frivilliga tillsammans med enstaka bestämd visuell motsvarande skal alternativt 49-punktschecklistan ”Addiction Research Center Inventory” (ARCI).

En placebokontrollerad 8-veckors lärande från agomelatin 25–50 mg/dag på äldre depressionspatienter (≥ 65 år, n=222, varav 151 fick agomelatin) visade enstaka statistiskt signifikant skillnad på 2,67 poäng på HAM-D totalpoäng, den primära resultatmåttet.

Svarsfrekvensanalys gynnade agomelatin. ingen förbättring observerades hos många gamla patienter (≥ 75 år, n=69, varav 48 fick agomelatin). Toleransen från agomelatin hos äldre patienter fanns jämförbar tillsammans med den liksom observerades hos yngre vuxna.

En bestämd, kontrollerad 3-veckorsstudie besitter utförts på patienter tillsammans egentlig depressionssjukdom likt ej uppnått tillräcklig förbättring tillsammans paroxetin (ett SSRI-läkemedel) alternativt venlafaxin (ett SNRI-läkemedel).

nära behandlingsbyte från dessa antidepressiva läkemedel mot agomelatin uppstod utsättningssymtom efter för att behandlingen tillsammans SSRI- alternativt SNRI-läkemedlet avbröts, både efter plötslig alternativt successiv utsättning från den tidigare behandlingen.

Dessa utsättningssymtom förmå förväxlas tillsammans avsaknad från den tidiga nyttan från agomelatin.

Procentandelen patienter såsom uppvisade minimalt en utsättningssymtom enstaka sju dagar efter utsättning från SSRI/SNRI-behandlingen plats lägre inom gruppen tillsammans långsam nedtrappning från dosen (gradvis utsättning från tidigare SSRI/SNRI-behandling inom 2 veckor) än inom gruppen tillsammans snabb nedtrappning från dosen (gradvis utsättning från tidigare SSRI/SNRI-behandling inom 1 vecka) samt gruppen tillsammans plötsligt byte (plötslig utsättning): 56,1 %, 62,6 % respektive 79,8 %.

Pediatrisk population

Effekt samt säkerhet för två doser (10 mg samt 25 mg) från agomelatin nära behandling från måttliga mot allvarliga episoder från egentlig nedstämdhet, där depressionen ej svarat på enbart psykologisk behandling, bedömdes beneath ett 12 veckor lång, randomiserad, dubbelblind samt placebokontrollerad undersökning tillsammans med parallella behandlingsgrupper (se avsnitt Dosering).

Fluoxetin (10 mg/dag tillsammans eventuell justering mot 20 mg/dag) lades mot för för att säkerställa analysens känslighet.

Patienter (N = 400; varav 80 barn från 7 år dock yngre än 12 år samt 320 ungdomar från 12 mot 17 år) tillsammans måttlig mot seriös nedstämdhet i enlighet med kriterierna inom DSM–IV randomiserades mot för att få antingen 10 mg agomelatin (N = 102 varav 81 plats ungdomar), 25 mg agomelatin (N = 95 varav 76 plats ungdomar), placebo (N = 103 varav 82 plats ungdomar) samt fluoxetin (N = 100 varav 81 fanns ungdomar).

Patienterna fanns sådana liksom ej svarat på psykosocial behandling före inskrivningen.

beneath den dubbelblinda perioden gavs psykosocial vägledning enstaka gång per månad (vecka 4, 8 samt 12).

Det primära effektmåttet plats den justerade skillnaden från baslinjen fram mot vecka 12 inom råpoäng på skalan CDRS–R (Children’s nedstämdhet Rating Scale – Revised) beräknad tillsammans med ett trevägs ANCOVA.

ett råpoäng på ≥ 45 fanns ett förutsättning för inskrivning. CDRS–R utfördes nära urvalsbesöket, nära inskrivningen (vecka 0) samt därefter nära varenda besök (det önskar säga beneath den dubbelblinda perioden: vecka 1, vecka 2, vecka 4, vecka 8 samt vecka 12).

Huvudsakliga sekundära effektmått fanns totalpoäng på skalorna CGI–S (Clinical Global Impression – Severity of Illness), CGI–I (Clinical Global Impression – Improvement) samt ADRS (Adolescent nedstämdhet Rating Scale).

Majoriteten från patienterna inom totalpopulationen plats kvinnor/flickor (62,5 %) tillsammans med enstaka medianålder på 14,0 år (intervall: 7; 17).

dem flesta patienterna ägde sin första nedstämmande episod (71,5 %). Episoden diagnosticerades i enlighet med kriterierna inom DSM–IV–TR vilket måttlig för 61,8 % samt seriös (utan psykotiska inslag) för 38,3 %. Den genomsnittliga durationen för den aktuella episoden plats 143,4 ± 153,2 dagar tillsammans ett mittvärdet i en uppsättning data på 96,0 dagar (intervall från 29 mot 1463 dagar).

När detta gäller komorbida tillstånd ägde cirka 6 % från patienterna inom totalpopulationen generaliserat ångestsyndrom, 7 % ägde social ångest samt 2 % separationsångest.

Resultaten för detta primära effektmåttet, vilket fanns råpoäng på skalan CDRS–R uttryckt inom förändring från baslinjen fram mot detta senaste värdet efter baslinjen för totalpopulationen, visade enstaka skillnad mellan grupperna för 25 mg agomelatin jämfört tillsammans med placebo på 4,22; 95 % KI [0,63; 7,82].

För undergruppen ungdomar plats den uppskattade mellangruppsdifferensen 5,22; (95 % KI [1,03; 9,40] för 25 mg agomelatin jämfört tillsammans placebo.

För dem sekundära resultatmåtten inom form eller gestalt från skalorna CGI–S samt CGI–I observerades inga statistiskt signifikanta skillnader mellan någon från behandlingsgrupperna.

Den genomsnittliga skillnaden inom ADRS-poäng, mellan gruppen likt fick 25 mg agomelatin samt gruppen liksom fick placebo, fanns 4,07, 95 % KI [0,68; 7,46].

Efter den 12 veckor långa dubbelblinda perioden kunde patienterna fortsätta inom ett valfri, öppen, 21 månader lång förlängningsperiod tillsammans ett agomelatindos på 10 alternativt 25 mg.

Denna period fanns emellertid ej utformad såsom enstaka återfallspreventionsstudie samt varenda patienter fick anpassningsbar dosering från agomelatin. Därför finns begränsad mängd användbar uppgifter angående resultat samt säkerhet för längre period än 12 veckor.

Pubertetsstatus bedömdes i enlighet med Tannerstadium.

Även ifall information är begränsade tyder dem ej på någon effekt från agomelatin på utvecklingen i enlighet med Tannerstadium.

För ytterligare säkerhetsinformation, titta avsnitt Varningar samt försiktighet samt Biverkningar.

Det finns endast begränsade information ifall säkerhet samt påverkan för undergruppen små människor (åldersintervallet 7 mot 11 år; sammanlagt 80 patienter) eftersom antalet patienter är många begränsat (se avsnitt Dosering).

Hos ungar fanns förändringen från råpoäng på skalan CDRS–R nära slutet från korttidsfasen lägre inom absoluta anförande för den samling likt fick 25 mg agomelatin (−17,1 ± 13,3) jämfört tillsammans med den team såsom fick placebo (−19,0 ± 18,3).

Absorption samt biotillgänglighet

Agomelatin tas upp eller sugs in snabbt samt väl (≥ 80 %) efter enstaka peroral administrering.

helt biotillgänglighet är låg (< 5 % nära terapeutiskperoraldos) samt den interindividuella variationen är avgörande. Biotillgängligheten är högre hos kvinnor jämfört tillsammans med män. Biotillgängligheten ökar nära intag från orala preventivmedel samt reducerar nära rökning. Maximal plasmakoncentration uppnås inom 1 mot 2 timmar.

Inom detta terapeutiska dosområdet ökar den systemiska exponeringen för agomelatin proportionerligt tillsammans dosen.

nära högre doser uppträder enstaka mättnad från första-passage-effekten.

Intag från föda (standardmåltid alternativt fettrik måltid) modifierar ej biotillgängligheten alternativt absorptionshastigheten. Variabiliteten ökar tillsammans fettrik mat.

Distribution

Distributionsvolym nära steady state är ca 35 l samt plasmaproteinbindningen är 95 % oberoende från koncentration samt förändras ej från ålder alternativt hos patienter tillsammans med reducerad njurfunktion, dock den fria fraktionen dubbleras hos patienter tillsammans reducerad leverfunktion.

Metabolism

Efter enstaka peroral administrering metaboliseras agomelatin snabbt huvudsakligen via lever-CYP1A2.

Isoenzymerna CYP2C9 samt CYP2C19 är också involverade tillsammans en litet bidrag.

Huvudmetaboliterna, hydroxylerad samt demetylerad agomelatin, är ej aktiva samt konjugeras snabbt samt elimineras via urinen.

Eliminering

Elimineringen är snabb, tillsammans enstaka genomsnittlig plasmahalveringstid på mellan 1 samt 2 timmar.

Clearance är hög (ca 1100 mL/min) samt huvudsakligen metabolisk.

Utsöndringen sker huvudsakligen (80 %) via urinen samt inom form eller gestalt från metaboliterna, medan återfinnande från oförändrad substans inom urinen är försumbar.

Kinetiken förändras ej efter upprepad administrering.

Nedsatt njurfunktion

Ingen betydelsefull modifiering från farmakokinetiska parametrar hos patienter tillsammans kraftigt reducerad njurfunktion besitter observerats (n=8, engångsdos från 25 mg), dock försiktighet skall iakttas för patienter tillsammans med kraftigt alternativt måttligt reducerad njurfunktion eftersom endast begränsade kliniska information finns tillgängliga för dessa patienter (se del Dosering).

Nedsatt leverfunktion

I enstaka bestämd lärande involverande cirrotiska patienter tillsammans långvarigt milt (Child-Pugh Type A) alternativt måttligt (Child-Pugh Type B) reducerad leverfunktion ökade exponeringen från 25 mg agomelatin avsevärt (70 respektive 140 gånger) jämfört tillsammans med matchade frivilliga (ålder, vikt samt rökvanor) utan leverproblem (se segment Dosering, Kontraindikationer samt Varningar samt försiktighet).

Äldre

En farmakokinetisk lärande från äldre patienter (≥ 65 år) visade för att nära ett dos på 25 mg fanns genomsnittligt AUC samt genomsnittligt Cmax cirka 4 gånger respektive 13 gånger högre för patienter ≥ 75 år jämfört tillsammans med patienter < 75 år.

detta totala antalet patienter liksom fick 50 mg plats för låg för för att dra några slutsatser. ingen dosjustering krävs för äldre patienter.

Pediatrisk population

Agomelatinets farmakokinetik undersöktes hos 60 barn samt 166 ungdomar likt fick dagliga doser inom intervallet 1 mot 25 mg.

Merparten från information härrör från koncentrationsmätningar inom saliv, samt exponeringen för agomelatin inom plasma hos den pediatriska populationen är inom massiv utsträckning ej karakteriserad. Liksom vuxna finns ett avsevärd interindividuell variabilitet vad gäller agomelatinets farmakokinetik. Tillgängliga pediatriska uppgifter tyder på enstaka avgörande överlappning tillsammans detta observerade exponeringsintervallet hos vuxna efter enstaka agomelatindos på 25 mg.

Etniska grupper

Det finns inga information på effekt från ras på agomelatins farmakokinetik.

Sedativa effekter observerades hos mus, råtta samt apa efter lätt samt upprepad administrering från höga doser.

Hos gnagare sågs enstaka markerad induktion från CYP2B samt enstaka måttlig induktion från CYP1A samt CYP3A från 125 mg/kg/dag, medan induktionen fanns små för CYP2B samt CYP3A nära 375 mg/kg/dag hos apa. ingen hepatotoxicitet observerades hos gnagare samt apa inom toxicitetsstudier tillsammans med upprepad dosering.

Agomelatin passerar över mot moderkaka samt fostret hos dräktig råtta.

Reproduktionsstudier på råtta samt djur visade inga effekter från agomelatin på fertilitet, embryonal-/fosterutveckling, alternativt tillväxt före samt efter födsel.

ett mängd in vitro samt in vivo standardanalyser på gentoxicitet konkluderar frånvaro från mutagen alternativt klastogen potential för agomelatin.

I karcinogenicitetstudier inducerade agomelatin ett ökad incidens från levertumörer hos råtta samt mus nära doser minimalt 110 gånger högre än terapeutisk dos. Levertumörer är maximalt sannolikt relaterade mot enzyminduktion bestämd för gnagare. Frekvensen från benigna bröstfibroadenom observerade hos råtta ökade nära högre exponering (60 gånger exponeringen nära terapeutisk dos) dock kvarstod inom identisk intervall vilket hos kontrollerna.

Säkerhetsfarmakologiska studier från agomelatin besitter ej demonstrerat någon påverkan på hERG (human Ether à-go-go Related Gene) alternativt på Purkinjecellernas aktionspotential hos hunddjur. Agomelatin äger ej demonstrerat prokonvulsiva attribut nära ip-doser upp mot 128 mg/kg hos mus samt råtta.

Agomelatin observerades ej äga någon utfall på beteende, synförmåga alternativt fortplantningsförmåga hos unga varelse.

detta förekom små icke-dosberoende minskningar inom kroppsvikt relaterade mot dem farmakologiska egenskaperna samt några mindre effekter på manliga reproduktionsorgan utan påverkan på fortplantningsförmåga.

Kvalitativ samt kvantitativ sammansättning

En filmdragerad medicindos innehåller 25 mg agomelatin.

Hjälpämne tillsammans med känd effekt

En filmdragerad medicindos innehåller 61,8 mg laktos (som monohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Povidon (K30)

Natriumstärkelseglykolat typ A

Stearinsyra

Magnesiumstearat

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Filmdragering

Hypromellos

Gul järnoxid (E172)

Glycerol

Makrogol (6000)

Magnesiumstearat

Titandioxid (E171)

Tryckfärgen innehåller shellack, propylenglykol samt indigokarmin (E132).

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel samt sopor bör kasseras i enlighet med gällande anvisningar.

Filmdragerad medicindos (tablett).

Orange-gul avlång, 9,5 mm lång, 5,1 mm bred filmdragerad medicindos tillsammans med ett blå företagslogo tryckt på en sidan.